【解放日报】这一登上国际权威期刊封面的发现，“重要性不亚于克隆猴”
文章来源：脑科学与智能技术卓越创新中心 | 发布时间：2023-11-10 | 【】 【】
“在我看来，这一国际上首次成功构建的嵌合体猴技术，对于生物医药的重要性不亚于克隆猴技术，有着更好的应用前景，是构建非人灵长类疾病模型的里程碑发现。”11月9日，中国科学院院士、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明说，“特别是对于单个基因突变造成的疾病，比如渐冻症，如果有了更好的疾病模型猴，人们就可以对其采取干预手段和药物研究。”
1984年科学家们首次实现胚胎干细胞嵌合体小鼠，即把体外培养的胚胎干细胞注射（嵌合）到小鼠早期胚胎，进而得到一个既有胚胎干细胞来源又有受体胚胎来源的嵌合体小鼠。这一原创发现使得批量产生性状表现大致相同的小鼠疾病模型成为可能。非人灵长类动物与人最为接近，建立非人灵长类疾病模型对于生物医药研究具有非常重要的意义，然而其中关键的胚胎干细胞嵌合体技术研究一直进展缓慢。
经过5年攻关，胚胎干细胞嵌合体猴诞生在了曾经诞生过克隆猴的脑智卓越中心。北京时间11月9日23时许，国际权威学术期刊《细胞》以封面文章形式在线发表了这一研究论文。
【国际上首次成功构建出生存活的嵌合体猴】
如果说受精卵是一颗种子，其发育的潜力随着时间的推移逐步降低，而被誉为“神奇细胞”的胚胎干细胞处于胚胎发育的早期阶段，蕴含无限可能性，它不仅可以无限自我复制更新，还能转变为任何其他类型的细胞。
该研究的首要问题正在于获得具有高效发育潜能的胚胎干细胞。研究团队建立了6种不同培养体系下的食蟹猴胚胎干细胞，进而对其全面系统评估。
胚胎干细胞注射到其他受体胚胎后，往往容易快速凋亡，这也成为影响嵌合的关键。本次研究通过测试干细胞注射到受体后的不同培养基和培养时间的组合，最终得到了既不影响受体胚胎正常发育又能保证干细胞存活的培养条件，从而在国际上首次成功构建了出生存活的高比例胚胎干细胞嵌合体猴。
研究团队将74个具有明显嵌合的囊胚移植到40只受体母猴子宫内，最后获得4个流产的胚胎和6只出生的猴子。一只出生存活猴和一个流产猴被检测到胚胎干细胞的嵌合，其中出生存活猴中胚胎干细胞的比例高达70%左右，流产猴中胚胎干细胞的比例约为20%。新生的嵌合体猴在出生10天后死亡。
在两只嵌合体猴的胎盘组织中均发现了高比例的胚胎干细胞，而嵌合体小鼠的胎盘组织中几乎从来没有过胚胎干细胞，这说明灵长类胚胎干细胞可能具有不同于啮齿类的独特发育特征。此外，在两只嵌合体猴的生殖细胞中也发现了高比例的胚胎干细胞，这对后续基于该技术的遗传修饰模型构建至关重要。
【“这在之前没有得到明确证实”】
“这些研究结果是非凡的，因为提供了强大的证据，证实灵长类胚胎干细胞可以产生高比例的嵌合体动物，这在之前没有得到明确证实。”论文审稿人认为，原则上，该研究将为基础研究和非人类灵长类遗传修饰模型的产生开辟新的途径。具体来说，利用胚胎干细胞修饰基因的能力，将使目前在受精卵或胚胎阶段使用crispr（一种基因编辑技术）难以完成的研究成为可能。
美国科学家曾认为猴胚胎干细胞不能产生嵌合体。“我们曾经证明能够产生嵌合体猴，不过嵌合体效率仅为0.1-4.5%。”昆明理工大学省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室季维智院士和李天晴教授评价，本次研究的嵌合体效率高达70%，是灵长类干细胞多功能研究的一个重要突破，也为后继利用干细胞产生猴疾病模型提供了重要基础。
据介绍，该研究严格遵守生物伦理规范，所有实验均符合国际干细胞研究学会的研究指南，并经过脑智卓越中心伦理委员会审核。脑智卓越中心刘真研究员、孙强研究员以及中国科学院广州生物医药与健康研究院米格尔 埃斯特班研究员为该论文的共同通讯作者。
来源 解放日报记者 黄海华 2023年11月9日
