营养与健康所章海兵研究组合作揭示abin1蛋白通过i-型干扰素信号调控造血系统发育疾病的新机制
文章来源：上海营养与健康研究所 | 发布时间：2023-11-29 | 【】 【】
11月27日，中国科学院上海营养与健康研究所章海兵研究组合作在国际学术期刊advanced science在线发表了题为“abin1 (q478) is required to prevent hematopoietic deficiencies through regulating type i ifns expression”的研究论文。该研究发现，泛素结合蛋白abin1通过泛素结合功能域调控i-型干扰素的产生，在类骨髓增生异常综合症（mds-liked diseases）的发生发展中起到关键作用，为骨髓增生异常综合症（mdss）的治疗提供新的思路和策略。
abin1 (a20-binding inhibitor of nf- b activation) 是一个泛素结合蛋白，可以通过识别多聚泛素链将泛素调节蛋白招募至目的蛋白，对细胞死亡和天然免疫调控至关重要。tnip1基因编码abin1蛋白，位于人类第五条染色体的长臂端，而这一区域是5q缺失类型骨髓增生异常综合症病人中高频率发生缺失的染色体区域。此外，在小鼠模型研究中发现tnip1基因的缺失对小鼠造血系统发育至关重要，而abin1蛋白是否参与骨髓造血异常增生综合症（mds）发生发展并不清楚。
在该研究中，研究人员构建了abin1泛素结合功能域关键位点失活突变小鼠（abin1q478h/q478h），通过对该小鼠造血系统的分析，发现abin1q478h/q478h小鼠外周血中红细胞和血小板数量减少，骨髓中出现异常小巨核细胞，以及髓外代偿性造血的发生，上述现象表明abin1q478h/q478h小鼠患有类骨髓增生异常综合症的疾病 (mds-liked diseases)，并呈现年龄相关性进展。研究人员基于前期研究发现，abin1参与细胞死亡的调控作用，并通过遗传学的方式，将细胞程序性坏死关键基因突变或者缺失小鼠（ripk1k45a/k45a、ripk3-/-、mlkl-/-）与abin1q478h/q478h小鼠进行杂交并得到纯合小鼠。研究结果显示仅敲除ripk3可以缓解abin1q478h/q478h小鼠的贫血和髓外代偿性造血现象，但是ripk1k45a/k45a点突变和mlkl基因敲除没有类似于ripk3敲除小鼠的明显缓解效果，表明abin1q478h/q478h小鼠的类骨髓增生异常综合症的发生依赖于ripk3的非细胞程序性坏死功能。
进一步的机制研究表明，i-型干扰素及isgs基因的mrna水平在小鼠的骨髓来源的巨噬细胞和骨髓干祖细胞中的表达显著上升，这提示i-型干扰素的过度产生可能是abin1q478h/q478h小鼠类骨髓增生异常综合症的形成原因。研究还发现abin1（q478h）突变蛋白导致了traf3的泛素化增加，进而影响下游i-型干扰素的产生。研究人员进一步构建了abin1q478h/q478h ifnar1-/-小鼠，通过对该小鼠的系统分析，发现缺失i-型干扰素受体（ifnar1）后，abin1q478h/q478h小鼠的外周血中红细胞和血小板的数量显著增加，血红蛋白浓度也显著提高，血小板平均体积大小显著降低，以及髓外代偿造血和骨髓衰竭程度均有显著恢复，以上结果表明abin1q478h/q478h小鼠的造血缺陷依赖于ifnar1受体介导的i-型干扰素信号通路。该研究揭示了泛素结合蛋白abin1影响i-型干扰素表达，进而调控骨髓增生异常综合症的新机制，为治疗骨髓增生异常综合症提供了新的靶点和思路。
中国科学院上海营养与健康研究所吴玄慧博士为该论文第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所章海兵研究员、李明副研究员和上海交通大学医学院附属第九人民医院王智超博士为该论文共同通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组的大力支持。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、上海市科委创新行动计划等项目的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台等的支持。
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图注：abin1泛素结合功能介导i-型干扰素表达控骨髓增生异常综合症
